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    DominiqueC

    Effets de l'APOE et du gène Tau sur le risque de DFT


    La démence Frontotemporale (DFT) est un syndrome dégénératif complexe dont le phénotype partage de nombreux points communs avec ceux d'autres pathologies neurodégénératives. Des progrès en neuropathologie, en immunohistochimie, en biochimie et en génétique ont prouvé que la DFT est hétérogène, recouvrant des pathologies différentes mais possédant une présentation clinique semblable. Sa prévalence a été sous-estimée en raison de la difficulté à établir des signes comportementaux précoces mais aussi de critères suffisamment bien définis comme dans la maladie d'Alzheimer.

    L'introduction récente des critères opérationnels spécifiques à la DFT a mené à une amélioration du diagnostic et à une meilleure évaluation des cas de DFT. La marque neuropathologique de la DFT consiste, au niveau macroscopique, en une atrophie bilatérale ou focale localisée dans des lobes frontaux et temporaux. La perte neuronale, le gliose, les corps de Picks et la présence de la protéine de tau sont d'apparition variable dans les différents sous-groupes de DFT. Puisque la protéine Tau participe à la formation des dégénérescences neurofibrilaires, comme dans plusieurs maladies neurodégénératives, le gène de cette protéine a été proposé comme gène candidat de la DFT. Cependant, il a été démontré que les mutations de la protéine Tau étaient responsables de la maladie seulement dans les sous-groupes de patients de FTD présentant un modèle dominant autosomique de la transmission.

    L'Apolipoproteine E (APOE) est établie en tant que le facteur de risque génétique principal dans la maladie d'Alzheimer, comme dans d'autres maladies neurodégénératives, mais son rôle potentiel dans la DFT est toujours discuté. L'interaction des allèles de ? 2/?4 APOE avec l'haplotype H1 (de la protéine Tau) est également suggérée comme facteur de risque de développer la DFT.

    Le but de la recherche de cet article a donc été celui d'étudier les associations possibles de DFT avec les haplotypes de la protéine Tau et les allèles de l'APOE, en appliquant une analyse logistique de régression à un grand groupe des patients de DFT recrutés dans une population définie et génétiquement homogène.

    Méthodologie :

    Population : 100 patients (53 femmes et 47 hommes) atteints d'une DFT ont été sélectionnés. 46 étaient porteurs d'une forme familiale, 54 d'une forme sporadique. Selon l'âge du début, les patients ont été classés en début précoce (n = 43 ; apparition ?65 ans) et cas tardifs (n = 57 ; début > 65 ans) ; l'âge moyen d'apparition était de 65.1 ans avec 9.4 ans d'écart type (40-83 ans). La durée moyenne de la maladie était de 8.3 ans avec 5.4 ans d'écart type (2-40). Un groupe contrôle de 180 personnes a également été constitué avec toutes les précautions d'usage.

    Diagnostic : Le diagnostic de DFT a résulté de l'examen clinique et neurologique, d'un bilan neuropsychologique, d'une imagerie cérébrale, d'un bilan sanguin avec dosage de la vitamine B12, de la thyroïde et de la sérologie pour la syphilis.

    Bilan neuropsychologique : le MMSE , les 15 Mots de Rey, le Verbal Span , les blocs de Corsi , l'histoire de Babcock , le Token test, un test de fluence phonologique, une construction de phrase, un dessin en copie et en copie indicée, le test Attentive matrices , le Go Nogo, le Verbal judgements test et l'Arithmetic judgements test et enfin les matrices progressives de Raven.

    Résultats :

    Diagnostic de DFT : tous les patients ont montré un profil clinico-neuropsychologique et neuroradiologique compatible avec la DFT. Des données neuropathologiques ont été obtenues pour seulement un cas mais le diagnostic était également positif pour la DFT. L'examen neuroradiologique, tel que l'IRM (27 patients) et la TEP (54 patients) a montré une atrophie des lobes frontotemporaux ; sans aucun infarctus ou lésion confluente de la substance blanche selon l'échelle de Wahlund ; la SPECT (49 personnes) a montré une hypoperfusion des lobes frontaux, pariétaux et temporaux.

    Concernant l'analyse des facteurs de risque, l'hypertension a été détectée dans 28% de patients, l'hypertriglycéridémie dans 3%, l'hypercholestérolémie dans 13%, une cardiopathie dans 8%, du diabète dans 4% et une consommation alcoolique dans 11%. Un traumatisme crânien, une pathologie psychiatrique et un problème de thyroïde ont été rapportés dans 2%, 11% et 7%, respectivement.

    Absence de mutation de la protéine Tau : aucune des mutations précédemment rapportées, ni de nouvelle mutation de la protéine tau n'a été détectée.

    Régression logistique : puisque aucune différence n'a été objectivée dans les deux groupes séparés, les deux populations ont été rassemblées. L'analyse logistique de régression portant sur la tauopathie et l'ApoE face au risque de DFT a montré que tandis que les allèles de l'APOE modulent de manière significative le risque, les haplotypes de la protéine Tau n'ont aucun impact. En fait, l'allèle ?4 a augmenté le risque tandis que ?2 l'a diminué. Aucun effet significatif n'a été observé quant à l'allèle ?3.

    L'analyse des interactions entre APOE et polymorphismes de la protéine Tau n'a montré aucun effet de H1 ou de H2 sur le risque estimé pour l'allèle ?4. Au contraire, l'effet protecteur de l'allèle ?2 a augmenté lorsque H1 était simultanément présent dans le génotype avec l'allèle ?2 et diminué par la présence de la combinaison H2/ ?2. Il vaut la peine de noter que l'allèle H2 était présente dans 34.2% de porteurs ? 2 parmi les contrôles mais dans 71.4% des patients DFT porteurs de l'allèle ?2.

    Discussion :

    Les auteurs ont commencé à étudier le groupe entier de patients de DFT sans qu'aucune des mutations précédemment rapportées, ni de nouvelle mutation de la protéine Tau n'ait été détectée. Ce qui est conforme avec le fait que la prédominance des mutations Tau dans les DFT est généralement très rare. Dans l'ensemble, ces données suggèrent que, dans la population étudiée, des mutations de la protéine Tau ne sont pas impliquées dans la DFT et renforcent l'idée que les facteurs de risques génétiques sont spécifiques à une population.

    Au contraire, l'effet de la variabilité de l'APOE était tout à fait significatif, avec une augmentation du risque pour l'allèle ?4 et une diminution du risque pour l'allèle ?2. Etant donné la fréquence des porteurs ?4 et ?2 (16 et 21%, respectivement), il est évident que l'impact de ce résultat sur la population est important, suggérant que des variantes tout à fait communes puissent moduler la susceptibilité d'apparition de la DFT dans cette population.

    Quant à l'allèle ?4, les résultats sont en accord avec des études montrant cet allèle comme un facteur de risque de DFT. D'autre part, l'effet protecteur de l'allèle ?2 n'avait jamais été rapporté, à notre connaissance, dans la DFT et apparaît contraire aux études indiquant l'?2 comme allèle qui augmente le risque. Cependant, la constatation que l'?4 augmente et l'?2 diminue le risque de DFT, au moins dans notre population, est en conformité avec les effets antioxydants spécifiques aux allèles exercés par les trois isoformes de l'ApoE sur les tissus neuronaux.

    Dans notre échantillon de population, l'analyse logistique de régression a démontré que les haplotypes H1/H2 n'ont pas augmenté le risque de l'allèle ?4 et n'ont pas influencé le début de la maladie, alors que l'effet protecteur de ?2 était apparemment augmenté par le haplotype H1.

    Les auteurs ont déjà observé une interaction significative entre l'?2 et H1 dans l'étude de Verpillat, bien que dans ce cas l'interaction a eu comme conséquence une augmentation du risque. De toute façon, les études citées sont probablement en conformité avec l'observation que l'haplotype H1 majore l'effet de l'allèle ?2, en augmentant ou en diminuant le risque de DFT, selon le fond génétique spécifique à la population étudiée.

    De cette étude, deux conclusions peuvent être tirées. D'abord, le rôle joué par l'APOE, qui prédispose ou qui protége contre les pathologies neurodégénérative est confirmé. En second lieu, l'importance des facteurs de risques génétiques qui s'avèrent très spécifiques à une population donnée.

    Source: L. Bernardi et al. Neurobiology of Aging 27 (2006) 702-709

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