Démence fronto-temporale et amnésie épisodique

Maxime Bertoux est neuropsychologue et chercheur post-doctorant à l’Ecole Normale Supérieure de Paris. Notre collègue revient, pour nous, sur l'une de ses récentes publications autour de la démence fronto-temporale. Il y aborde la question de l'atteinte mnésique et de sa place dans un pattern clinique qui tend à être pas mal bousculé ces derniers temps.

J'ai profité de l'occasion pour poser quelques questions à Maxime, vous les trouverez à la suite de sa synthèse. L'idée sous-jacente à cette publication est de faire bouger les lignes sur la question de la préservation épisodique dans la démence fronto temporale. N'hésitez pas à poursuivre l'échange dans les commentaires !

Introduction

Récemment, Michael Hornberger et son équipe de Sydney ont bouleversé notre manière de considérer la démence fronto-temporale (DFT) en montrant que nombre de patients atteints de DFT étaient amnésiques, tout comme le sont les patients souffrants de maladie d’Alzheimer (Hornberger et al., 2010 – Neurology).

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Dans une revue de 2012 publiée dans Brain avec Olivier Piguet, ces deux spécialistes de la DFT avancent que l’amnésie dans la DFT a été longuement sous-estimée du fait de l’engouement que chercheurs et cliniciens ont eu pour la maladie d’Alzheimer (MA) dans les années 90.

A cette époque, la grande prévalence de la MA comparée à la DFT (encore peu étudiée) et l’importance de la MA dans la recherche sur les « démences » ont probablement pesé lourd sur le fait d’ériger le « trouble mnésique épisodique » comme critère d’exclusion pour la DFT, revenant à définir la DFT comme non-MA.

Un deuxième facteur nous aurait fait sous-estimer l’amnésie dans la DFT selon eux. Celui d’avoir longtemps confondu les DFT progresseurs des DFT non progresseurs, appelés « phénocopies ». Les phénocopies sont des patients dont les caractéristiques cliniques sont proches de celles de la DFT mais avec une faible atrophie cérébrale et… pas de progression (Davies et al., 2006).

L’étude de Hornberger en 2010 impliquait deux limites importantes :

• Premièrement, les diagnostics des patients n’étaient pas confirmés biologiquement (avec des marqueurs de dégénérescence neuronale présents par exemple dans le liquide céphalo-rachidien ; que nous connaissons maintenant suffisamment pour diagnostiquer avec quasi-certitude une MA grâce à une ponction lombaire). Ainsi, peu importe l’excellence de l’équipe et des cliniciens qui font le diagnostic : comment être sûr que leurs patients DFT étaient vraiment des patients DFT et non pas des patients souffrants d’une forme « frontale » de MA, sachant qu’ils représenteraient plus de 7% des cas (Alladi et al., 2007). L’inverse est aussi vrai : comment être sûr que leurs patients MA n’étaient pas des DFT amnésiques ?
• La deuxième limite était de ne pas avoir utilisé un test de mémoire épisodique contrôlant l’encodage et le rappel indicé, rendant l’observation neuropsychologique limitée : comment savoir qu’un trouble mnésique est un trouble mnésique per se et non un trouble dysexécutif ?
• Une troisième limite, théorique, est de s’être positionné peut être trop binairement sur les capacités mnésiques des DFT ; et de dire, en résumé, qu’un DFT est amnésique et qu’une phénocopie ne l’est pas.

Cela nous a mis 3 ans pour récolter des données suffisantes (et on voit ainsi le retard que n’importe qui a sur cette équipe), mais nous avons mis également notre nez dans ce domaine et nous sommes intéressés à la mémoire épisodique dans la DFT.

L’étude

Nous avons scruté nos bases de données et réussi à former des groupes de

• 56 patients souffrant de maladie d’Alzheimer, tous ayant des preuves biologiques du diagnostic (marqueurs de dégénérescence neuronale dans le LCR après une ponction lombaire ou rétention amyloïde sur le PET-scan dit « PiB ») ;
• 44 patients atteints de DFT (dont la moitié avec des preuves biologiques excluant le diagnostic d’Alzheimer) ;
• 12 phénocopies, des patients diagnostiqués DFT cliniquement, mais sans progression clinique ou cognitive depuis 3 ans et une faible atteinte cérébrale à l’imagerie ;
• 22 contrôles âgés, pour qui nous avions également des preuves biologiques excluant le diagnostic d’Alzheimer.

Nous avons étudié la performance au test de Rappel Libre et de Rappel Indicé 16 items (RLRI) de ces participants. Ce test, très utilisé dans les régions francophones ou en Allemagne mais quasiment pas du tout ailleurs a été considéré comme l’outil royal pour diagnostiquer la MA. Outre cet aspect, il permet de contrôler l’encodage et de vérifier l’impact des indices sur le rappel d’une liste de mots ; chaque mot étant associé à un indice au début du test.

Le profil des résultats donne ceci :

MA < DFT < Phénocopies < Contrôles ; pour l’encodage, comme pour le rappel libre (RL), le rappel total (RT) et pour le rappel total différé (RD).

Avec ce test donc, nous pouvons voir qu’effectivement, les patients DFT ont des troubles mnésiques épisodiques puisqu’ils se situent en deçà des contrôles. En rappel libre, là où les MA obtiennent une moyenne de 8.6, les DFT sont à 14.9, les Phénocopies à 21 et les contrôles à 33. En rappel total, les MA sont à 23.4, les DFT à 35.2, les Phénocopies à 41 et les contrôles à 47.*

De plus, la sensibilité et la spécificité du RLRI pour diagnostiquer la MA face aux DFT est en dessous de 50%, ce qui signifie que les patients MA/DFT peuvent être identifiés sur la base du RLRI avec entre 65 et 70% de précision. Cela laisse une marge d’erreur de 35 à 30%.

Cependant, en étudiant la dispersion des scores au RLRI dans nos populations, pour vérifier leur homogénéité, nous avons remarqué deux « pics » chez les DFT, correspondant à deux groupes distincts. Après les tests statistiques nécessaires pour vérifier l’existence réelle de deux groupes au sein des DFT, nous avons constaté que notre distribution était en fait constituée de deux distributions distinctes mais confondues. Cela nous a amené à diviser notre groupe DFT en deux, utilisant pour ce faire le cut-of du RT (<40) pour le diagnostic de la MA (Sarazin et al., 2007).

Cette fois, nous avons donc les DFT amnésiques d’un côté (<40/48) et les DFT non amnésiques de l’autre (avec des scores égaux ou supérieurs à 40/48), et cela donne ce profil de résultat :

RL : MA = DFT amnésiques < DFT non amnésiques = Phénocopies < Contrôles

RT : MA = DFT amnésiques < DFT non amnésiques = Phénocopies < Contrôles

RD : MA = DFT amnésiques < DFT non amnésiques = Phénocopies < Contrôles

En contrôlant les effets de chaque variable démographique (L’âge, le niveau d’étude, la durée de la maladie) ou cognitive (performance aux tests exécutifs, niveau du MMS, etc.), et même le niveau d’encodage, on observe le même résultat.

Conclusion

1. D’abord, ces résultats indiquent que nous aurions deux formes de DFT (et je parle bien des DFT comportementales ou frontales, bvFTD en anglais) : une forme amnésique et une autre non-amnésique.
2. Ensuite, contrairement à ce que l’équipe de Sydney pense, la sous-estimation du syndrome amnésique épisodique dans la DFT n’est pas due uniquement à l’inclusion de phénocopies, puisque nous avons bien différencié les deux types de patients.
3. Le principal, c’est que, contrairement à ce que l’on pense tous depuis très longtemps, les DFT n’ont pas qu’un syndrome dysexécutif expliquant les troubles de mémoire (une théorie largement rependue et admise dès notre formation) mais bien un syndrome amnésique épisodique, au même titre que celui présent dans la MA. D’ailleurs, ce syndrome amnésique serait aussi « hippocampique » puisqu’une autre de nos études montre que les hippocampes des patients DFT sont aussi atrophiés que ceux des patients MA (de Souza et al., 2013 – JAD). Au delà de l’hippocampe, l’atrophie liée à l’amnésie dans la DFT toucherait le circuit de Papez entier, comme le montre une autre étude d’imagerie de Michael Hornberger (Hornberger et al., 2012 – Brain).

Concrètement, qu’est ce que cela change pour nous, les neuropsychologues, et pour les neurologues ou gériatres qui font le diagnostic de la DFT ?

• Et bien qu’un patient qui a l’air d’un DFT mais qui est sévèrement amnésique n’est pas forcément ce qu’on appelle une « MA frontale » mais sans doute bien un DFT amnésique. Sur le plan de la prise en charge, médicamenteuse surtout, cela change énormément de choses.
• Bien sûr, cela remet aussi en cause les critères diagnostiques actuels de la DFT, qui considèrent qu’une « relative préservation de la mémoire épisodique » doit être observée pour remplir le critère neuropsychologique. De manière générale, nous pensons que ce résultat doit changer notre manière de considérer la DFT et de la diagnostiquer. Cela peut aussi nous amener à réfléchir sur nos méthodes de diagnostic de la MA.
• Enfin, ces résultats mettent l’accent sur la nécessité de trouver d’autres tests pour différencier MA et DFT. D’abord en étudiant les profils mnésiques et en allant au delà des tests basés sur les listes de mots : quid de la mémoire autobiographique ? De l’orientation au jour le jour ? etc. Ensuite, si l’évaluation mnésique ne permet pas de faire la part des choses, il faudra chercher ailleurs, et pas forcément s’arrêter aux tests exécutifs (perturbés dans les deux maladies) mais peut être se focaliser sur les régions spécifiquement atteintes dans la MA (le precuneus ?) dans la DFT (le cortex préfrontal ventro-médian ?). Et quand les limites de cette approche ci seront atteintes, d’ici quelques années, il faudra chercher sous le cortex, dans des régions comme le striatum qui sont encore trop peu étudiées malgré leur importance dans la cognition et le comportement. Il y a encore du travail et énormément de pistes à emprunter.

Références

A propos de l'auteur

Maxime Bertoux est neuropsychologue et chercheur post-doctorant à l’Ecole Normale Supérieure de Paris, Maxime a effectué cette étude lorsqu’il était affilié à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière et au Centre National de Référence des Démences Rares, à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris.

* Attention aux écarts types, ces valeurs ne sont présentées qu’à titre indicatif.

Questions/Réponses

D.Cazin: Tu présentes, dans ton introduction, une manifestation clinique très particulière : la phénocopie de DFT comportementale. Il s’agirait de patients qui présentent toutes les caractéristiques cliniques de la DFT comportementale mais sans dégénérescence cérébrale et avec une évolution très limitée dans le temps. Ce concept de phénotype replace l’environnement au centre des causes possibles de la démence. Dans une équipe très orientée vers la piste des biomarqueurs, quels enseignements tire t’on de cette entité clinique ?

M.Bertoux: Pour l’instant, malheureusement aucun…

Nous n’avons encore aucun recul sur les DFT « phénocopies » en France et même au centre de référence national des démences rares. Et pourtant la France n’est pas en retard : notre étude est la première dans laquelle ces patients sont identifiés en dehors de celles menées par les équipes de Cambridge/Sydney (qui fonctionnent souvent ensemble sous la houlette de John Hodges). Tous les cliniciens qui ont vu suffisamment de patients DFT ont déjà été confronté à des patients qui ont une présentation clinique de DFT depuis de longues années, parfois 8, 9 ou 10 ans (dépassant ainsi l’espérance de vie moyenne de la maladie) mais qui ne progressent pas et peuvent avoir des tests cognitifs subnormaux et une atteinte cérébrale à l’imagerie non franche. Les chercheurs de Cambridge/Sydney ont mis un nom sur ces formes non progressives et se sont attachés à les décrire, mais aucun critère rigoureux n’existe encore pour identifier ces patients et le concept de « phénocopie » ne fait pas l’unanimité dans la communauté. Peu de données post-mortem existent chez ces patients, mais le peu qui existe tend à montrer qu’on ne retrouve pas de pathologie type DLFT dans leur cerveau. C’est important car cela revient à dire qu’ils ne sont pas DFT. Il faudra poursuivre les investigations sur ce point, et explorer d’autres pistes car on ne sait quasiment rien des causes pour l’instant. Tu cites les facteurs environnementaux, mais un lien avec un désordre psychiatrique ou encore l’autisme est souvent avancé, de manière purement spéculative à ce stade.

D.Cazin: Par rapport à la distinction psychométrique entre les patients MA et DFT, tu évoques des scores de sensibilité et de spécificité inférieurs à 50% pour le RIRL 16 items. Dans le même temps, tu parles d’une précision de 65 à 70%. Pourrais tu nous expliquer comment tu passes de l’un à l’autre ?

M. Bertoux: Si on part du principe que le RLRI 16 (et surtout sa phase de rappel total) est une épreuve utile dans la distinction entre MA et DFT (en sous-entendant donc que la présence d’une amnésie est un critère robuste pour différencier les MA des DFT), cela signifie que le RLRI est capable d’être sensible à la MA (tous les MA doivent avoir un trouble observé au RLRI) tout en étant capable de n’être pas sensible à la DFT (aucun DFT ne doit avoir de trouble au RLRI). Il faut donc qu’il soit sensible à la MA tout en étant spécifique à cette dernière. Un test sensible à 95% peut paraître miraculeux, mais s’il n’est spécifique qu’à 5%, il n’a aucune valeur diagnostique ; cela veut juste dire qu’il est sensible à 95% des patients, peu importe leur maladie. Il n’existe pas de règles précises pour juger que le couple des valeurs de sensibilité/spécificité est bon. En revanche, on a coutume de considérer que si la somme des deux est inférieure ou égale à 100%, le test est sans rapport avec la maladie qu’il est censé diagnostiquer.

Bien sûr, dans notre étude, le test de RLRI n’est pas un test à visée « diagnostique », mais il est utilisé pour observer la présence de l’amnésie épisodique qui, elle, est un critère diagnostique de la MA, et un critère d’exclusion de la DFT. Avec une sensibilité inférieure à 50% et une spécificité inférieure à 50%, on voit bien que le critère « amnésique » n’est pas pertinent pour différencier les deux maladies.

S’attaquer au concept du « syndrome amnésique épisodique » en tant que spécificité de la MA n’est pas une chose aisée. Ce concept est presque un dogme de nos jours, et même le grand public (ou des sites qui lui sont adressés, comme « Vulgaris Medical ») commence à l’intégrer. La publication des travaux de Michael Hornberger, qui est à l’origine de cette percée (même s’il dit volontiers que les premières observations d’Arnold Pick, il y a deux siècles, impliquaient déjà la présence d’une amnésie chez les premiers patients DFT décrits) a d’ailleurs été retardée par des processus de révisions longs et coûteux malgré une méthodologie scientifique solide et des résultats qui parlent d’eux mêmes. De même, lui et Olivier Piguet ont du attendrir leur argumentation et atténuer leurs critiques dans leur revue de 2012 sur la préservation mnésique dans la DFT, parue dans Brain.

Anticipant les difficultés, nous avons décidé de conduire une seconde analyse statistique censée renforcer la première décrite plus haut. Grâce à la régression logistique binaire, nous avons pu montrer le même résultat, mais présenté différemment. Cette méthode nous a permis de classer chacun des patients « progresseurs » de notre étude dans le bon groupe (MA ou DFT) en fonction des scores au RLRI. Les résultats indiquent que seulement 65% des patients peuvent être correctement classés sur la base des scores au rappel libre, et 70% avec le rappel total. Cela paraît beaucoup, mais cela veut également dire qu’entre 35 et 30% des patients sont classés dans le mauvais groupe. Je pense que chacun est d’accord pour considérer qu’un tiers des patients n’est pas seulement une « marge d’erreur », mais bien une preuve que le RLRI n’arrive pas à faire la part des choses entre MA et DFT car les deux maladies présentent une amnésie.

D.Cazin: Ton étude est rétroactive, ce qui explique certainement la présence de certains tests plutôt que d’autres. Dans ta pratique clinique, quels sont les outils qui te semblent les plus sensibles/pertinents lorsqu’on suspecte une hypothèse de type DFT chez nos patients ?

M. Bertoux: Avant tout, l’entretien avec le proche, qui est utile dans tous les cas en neuropsychologie, mais absolument nécessaire dans la DFT, donne énormément d’informations. Les impressions du clinicien envers l’attitude et les réactions du patients durant le bilan sont également capitales. Avec l’habitude, on peut emmener le patient sur un terrain ou un autre et s’apercevoir soudainement qu’il est totalement désinhibé lorsqu’il est suffisamment en confiance ou lorsque l’ambiance se détend. Cela reste moins évident pour les formes très apathiques de la maladie. Des échelles comme le NPI ou le FBI sont utiles pour quantifier les symptômes comportementaux. Idéalement, j’utiliserais la CBI (Cambridge Behavioral Inventory) si elle était traduite en français. J’utilise aussi la FRS (Frontotemporal Rating Scale) d’Eneida Mioshi pour évaluer la sévérité de la maladie.

Sur le plan cognitif, en plus des tests « classiques », j’utilise une épreuves de théorie de l’esprit (les Faux-Pas), un test de reconnaissance des émotions (les visages d’Ekman, même datant de 1976, remplissent bien leur rôle) et un test d’inhibition nommé Hayling, qui, même s’il est basé sur le langage, donne beaucoup d’info. La version réduite de ces deux premiers tests compose la « mini-SEA » (pour Social cognition & Emotional Assessment) que l’on a développé et qui marche plutôt bien. Quand j’ai le temps, je peux utiliser un test de renversement, mais les interprétations ne sont pas toujours aisées car ce test est dépendant de la mémoire de travail et aussi de la mémoire épisodique. Enfin j’utilise aussi quelques tests expérimentaux comme les tests de fluence d’exclusion, pour voir si, à terme, nous pourrions les utiliser dans une optique diagnostique.

Dans tous les cas, les impressions sont aussi utiles que les scores.

D.Cazin: L’équipe de Syndney a intégré dans ses traitements 5 épreuves mnésiques différentes comprenant du verbal, du visuel, du rappel libre, de la reconnaissance, etc. Ils n'ont pas objectivé cette distinction que vous proposez dans votre article. N'est ce pas un peu gênant de le retrouver sur la base d'une seule épreuve et d'un score composite global (le rappel total) ?

M.Bertoux: Je trouve au contraire que c’est une force.

Je ne sais pas si Ellen Grober et Herman Buschke ont présenté le « FCSRT » en tant que test clinique, mais j’ai plusieurs fois entendu Martial van der Linden, qui a amené ce test dans les régions francophones (le nommant RLRI 16), dire que le protocole de ce test était avant tout expérimental. Que les capacités cliniques du RLRI soient discutables, d’accord, mais peu importe : cela reste un ingénieux protocole permettant de contrôler les capacités d’encodage et d’utiliser « l’indicage ».

L’équipe de Sydney a utilisé des épreuves mnésiques différentes, ce qui est certes intéressant pour dresser un profil mnésique selon la maladie, mais aucune de ces épreuves ne permettait de contrôler cette donnée essentielle (l’encodage), ni de faire la part des choses entre des dysfonctions exécutives (échec des stratégies de recherche en mémoire) et les dysfonctions mnésiques « pures » (suppression de la trace mnésique) en utilisant l’indicage.

La théorie dominante, que seuls les « utilisateurs » du RLRI ont pu réellement éprouver d’ailleurs (à travers les travaux de Florence Pasquier ou de Catherine Thomas-Antérion), est que les patients DFT présentent des troubles dysexécutifs résultant de leur atteinte frontale, ce qui contraste avec les troubles mnésiques réels des patients MA qui sont consécutifs à leur atteinte hippocampique. Il nous fallait donc utiliser le même test pour démontrer que cette théorie n’était pas valide et si l’on compare l’interprétation et la conclusion de l’article de l’équipe de Sydney avec celles de notre article, on peut voir que nous avons pu aller beaucoup plus loin sans prendre de gants, justement parce que nous avons utilisé un test contrôlant l’encodage et pouvant dissocier les troubles exécutifs des troubles mnésiques purs, et ce malgré le fait que nous allions contre cette théorie dominante.

Pris isolément, une étude scientifique n’amène que des questions. Mais si l’on considère (1) les résultats antérieurs et similaires, notamment l’étude de Sydney (Hornberger et al., 2010) ; (2) une récente étude d’imagerie publiée dans Brain en 2012 montrant une atrophie générale du circuit de Papez dans la DFT (et donc également une atrophie hippocampique), même chez des patients avec une vérification post-mortem (Hornberger et al., 2012) ; et enfin, (3) une étude de notre équipe comparant le volume des hippocampes entre des patients DFT et MA et démontrant que les patients DFT ont une atrophie aussi sévère que celle présente dans la MA (de Souza et al., 2013) ; nous avons suffisamment d’éléments pour aller au-delà des questions et commencer à penser qu’il commence d’y avoir quelques réponses intéressantes…

D.Cazin: Vos données trouvent elles un écho dans la littérature, est ce que tu sais si d’autres équipes s’apprêtent à reproduire ou à confirmer votre découpage ? Parce qu’en attendant, je ne sais plus quoi faire de mes patients DFT (que je n’ose plus appeler « classiques »), qui ont un pattern comportemental et cognitif spécifique, sans atteinte de mémoire et qui déclinent ? ils ne représentent aucune entité dans le découpage de Hornberger et coll. (2010).

M.Bertoux: Je ne sais pas si d’autres équipes s’apprêtent à répliquer ces résultats… Récemment, une équipe expérimentée dans la DFT a encore montré la dissociation trouble frontal/exécutif vs préservation hippocampique/mnésique dans cette maladie.

Cela tient au fait que toute maladie est définie par ses critères diagnostiques et que ceux de la DFT impliquent encore que la mémoire doit être préservée. Dans les critères diagnostiques de 1998, l’amnésie est un critère d’exclusion général ; dans les critères de 2011, l’amnésie est un critère d’exclusion pour le critère neuropsychologique. C’est une progression, mais pas totale. Au final, on peut presque dire que faire une étude sur la DFT implique quasiment de mettre de côté les DFT amnésiques ; surtout que, si vous ne le faites pas, les reviewers de votre article ne manqueront pas de vous signaler que vos patients DFT sont amnésiques et qu’ils sont donc « non typiques », allant même jusqu’à questionner leur diagnostic. Il faut donc questionner les critères avant d’inclure les patients.

Michael Hornberger était content de savoir que nous préparions un projet similaire, et avec deux études indépendantes publiées dans des revues prestigieuses, nous espérons que les choses vont bouger. Je serais aussi très content qu’une équipe utilisant le RLRI monte la même étude…

Je sais qu’il faudra convaincre et quelque fois cela met du temps. Nous savons que la prochaine révision des critères diagnostiques de la DFT (bvFTD) va être une bataille entre les partisans de la position dominante (DFT=dyséxecutifs ; MA=amnésiques) et ceux de la nouvelle position. Une troisième étude démontrant la présence de l’amnésie, avec un troisième protocole par exemple, serait donc très utile.

Si nos chiffres montrant qu’un DFT sur deux souffre d’amnésie épisodique sont vérifiés, cela voudra dire que tes patients DFT qui évoluent sans être amnésiques sont toujours des patients DFT. Pas d’inquiétude, cela ne change rien. Dans l’étude d’Hornberger, ils ne sont pas clairement identifiés, mais ils existent : il suffit de voir la variabilité des performances des patients de l’étude grâce aux écarts types. En fait, sans y avoir eu accès, je pense que nos données sont superposables avec celles de l’étude de Sydney. Nos DFT sont superposables et on retrouve le même profil de résultat : AD < DFT < Phénocopies < Contrôles. Seulement grâce à notre seconde analyse sur les sous-groupes, nos interprétations divergent : nous, nous pensons qu’il existe une forme amnésique quand eux pensent que les DFT présentent des degrés divers d’amnésie. Le RLRI nous aide à établir cette distinction. Mais savoir qui a raison n’a pas d’importance, ni pour aucun de nous, ni pour les patients. Ce qui compte est de savoir que la l’amnésie épisodique peut survenir dans la DFT, et qu’elle n’est donc pas l’apanage de la MA.