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    Les démences mixtes : Point de vue neuropathologique

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    Cet article porte sur les données de la littérature concernant la validation du concept de démence mixte, les corrélations clinicopathologiques, les mécanismes de la démence et à l'importance de la topographie des lésions.

    Concept et définition

    C'est Delay et Brion qui ont donné pour la première fois toute son importance à l'association des deux types de lésions (vasculaire et dégénérative), à l'origine de la démence sénile mixte. Les conceptions de la démence mixte sont très diverses. Le NINDS-AIREN plaide cependant contre l'utilisation du terme de démence mixte en faveur de celui de MA avec maladie cérébrovasculaire. La plupart des études épidémiologiques ont défini la démence mixte comme la coexistence de la MA et de la démence vasculaire.

    Le groupe de travail de l'auteur, dans une étude prospective clinicopathologique (Zekry D, 2002), a montré que les patients ayant une MA et des lésions vasculaires cérébrales avaient moins de plaques neuritiques et de dégénérescences neurofibrillaires que les patients atteints d'une MA pure, à niveau égal de sévérité de la démence. Corrélativement, le volume des infarctus cérébraux était plus faible dans le groupe des démences mixtes que dans celui des démences vasculaires. Ces données permettent de valider le concept de démence mixte et démontrent que les processus pathologiques impliqués dans la MA et dans la démence par infarctus multiples sont au moins cumulatifs, sinon synergiques (Zekry D, 2002).

    Difficulté du diagnostic clinique de démence mixte

    Les critères cliniques de la MA tendent à éliminer les malades comportant des facteurs de risque vasculaire ou atteints d'affections vasculaires cérébrales. Au contraire, les critères cliniques de démence vasculaire conduisent à éliminer les patients chez lesquels l'évolution est progressive. Aucune place n'est donc faite aux démences mixtes. Le diagnostic devrait être évoqué dans deux circonstances :

    1) lorsqu'un malade, chez lequel le diagnostic de MA a été porté, fait un accident vasculaire qui aggrave son état intellectuel

    2) lors de l'aggravation progressive de la démence survenue après un accident cérébro-vasculaire.

    Prévalence des démences mixtes dans les études neuropathologiques

    L'examen post mortem de cohortes prospectives a indiqué que la pathologie mixte est sous-estimée, même lorsque les critères diagnostiques de recherche ont été soigneusement appliqués chez les patients (Holmes et al., 1999). Récemment, une étude prospective de la fonction cognitive et du vieillissement conduite à Oxford par le Conseil de la recherche médicale britannique (MRC CFAS), a confirmé, comme cela était attendu, que les lésions de type Alzheimer ainsi que la pathologie vasculaire étaient les principales données pathologiques liées statistiquement au déclin cognitif ; une constatation plus inattendue était que la plupart des patients souffraient de démence mixte. Mais, plus surprenantes encore, étaient les observations effectuées chez 109 personnes non démentes : dans 33 % des cas, la densité des dégénérescences neurofibrillaires de l'isocortex était équivalente à celle des personnes démentes. Les lésions cérébrales d'origine vasculaire étaient aussi fréquentes dans les deux groupes.

    1) MA (au sens neuropathologique) ne signifie pas démence d'Alzheimer (au sens clinique). Les lésions s'accumulent au cours de la phase préclinique de la maladie avant d'avoir une traduction symptomatique ;

    2) le rapport entre le nombre des lésions et les symptômes n'est pas direct et varie d'un individu à l'autre. Une même densité de dégénérescences neurofibrillaires peut être observée chez des patients déments ou chez des sujets qui ne l'étaient pas.

    L'observation des écarts de prévalence de la démence mixte rapportés dans les études neuropathologiques (de 0 à 55% selon les études) laisse penser que les critères diagnostiques sont imparfaits. Cela est sans doute en partie dû à l'utilisation de critères diagnostiques différents et la vraie prévalence se rapproche probablement de 20 à 40 %.

    L'effet relatif des lésions vasculaires ou dégénératives reste difficile à évaluer : chaque lésion pourrait n'avoir aucune conséquence sur l'état cognitif, contribuer à la démence ou en être la cause principale.

    Les facteurs vasculaires qui intervenaient le plus clairement dans la genèse des troubles cognitifs étaient au nombre de trois :

    1) la topographie et le volume des infarctus cérébraux ;

    2) la pathologie de la substance blanche ;

    3) l'angiopathie amyloïde.

    Lésions vasculaires dans les démences mixtes

    Volume et topographie des lésions vasculaires

    Les auteurs ont cherché une corrélation statistique entre les données neuropathologiques quantitatives et la sévérité de la démence dans les trois groupes de patients : démence associée à des infarctus cérébraux volumineux (démence par infarctus multiples), MA pure et démence mixte. La sévérité du déficit cognitif était significativement liée au volume total des infarctus, plus particulièrement lorsque les lésions atteignaient les aires limbiques et les aires associatives multimodale. L'atteinte de la substance blanche était également importante, ce qui souligne le rôle des interconnexions, qu'elles soient cortico-corticales ou cortico-sous-corticales.

    Pathologie de la substance blanche

    Deux études récentes ont étudié le rôle des lésions ischémiques microscopiques corticales et sous-corticales chez des personnes âgées. La première a montré que la démyélinisation périventriculaire expliquait 10 % de la variance du fonctionnement cognitif, la démyélinisation diffuse 4,6 % et les micro-infarctus corticaux 36 % (Kovari et al., 2004). La deuxième a révélé que les lacunes thalamiques et des noyaux gris centraux avaient un impact significatif sur la cognition ; à l'inverse, les lacunes de la substance blanche dans les régions frontales, temporales et pariétales ne semblaient pas avoir d'effet important lorsque leur nombre était relativement faible (Gold et al., 2005).

    Angiopathie amyloïde

    L'une des lésions souvent commune à la MA et aux démences vasculaires est l'angiopathie amyloïde. Cette altération de la paroi vasculaire a été récemment impliquée dans la fréquence des facteurs de risque vasculaire trouvés chez des patients déments étiquetés MA

    Les résultats ont, en outre, suggéré que l'angiopathie amyloïde cérébrale contribuait, à elle seule, à la sévérité du déficit cognitif chez les personnes âgées. La sévérité de l'angiopathie amyloïde expliquait en effet 10 % de la variabilité du déficit cognitif mesuré par le MMSE. Les dépôts de peptide Ab dans la paroi des vaisseaux de la microcirculation cérébrale semblent donc intervenir, au même titre que les lésions de type Alzheimer et les lésions ischémiques de grande taille, dans le mécanisme de la démence. Les effets de ces différentes lésions sont cumulatifs.

    Conclusion

    -Les démences mixtes existent, elles sont fréquentes et méconnues chez les personnes très âgées.

    -Le diagnostic de démence mixte demeure un défi clinique et ne pourra être amélioré qu'au prix de nouvelles études portant sur les corrélations clinico-pathologiques et l'imagerie.

    -Le traitement préventif des lésions vasculaires artérioscléreuses peut augmenter de façon significative le seuil symptomatique d'une MA débutante.

    -Le diagnostic, au stade initial de la MA et des démences mixtes, pourrait permettre au patient de bénéficier de futures thérapeutiques spécifiques précoces.

    Source: Les démences mixtes Point de vue neuropathologique

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